軟膏劑(Ointments)是系指**與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。其中含有的**可以溶解或分散于基質(zhì)中。用乳劑型基質(zhì)制成的軟膏劑稱(chēng)乳膏劑。

乳膏劑中的水分一般以結(jié)合水和非結(jié)合水的形式存在，只有非結(jié)合水能被微生物生長(zhǎng)、繁殖和孢子萌發(fā)所利用。水分活度反映乳膏劑中微生物新陳代謝可利用水（非結(jié)合水）的量度，通常用水分的飽和蒸氣壓和純水飽和蒸氣壓（相同溫度下）的比值表示，數(shù)值為0～1。

水分活度是食品**控制和質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。《美國(guó)食品生產(chǎn)過(guò)程良好操作規(guī)范》要求，將水分活度作為反映食品**性的重要指標(biāo)；《危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）體系及其應(yīng)用指南》GB/T19538—2004中規(guī)定，可通過(guò)限制水分活度來(lái)控制微生物病原體的生長(zhǎng)。在藥品中水分活度的應(yīng)用僅體現(xiàn)在《美國(guó)藥典（41版）》中收載的《非無(wú)菌**制劑水分活度測(cè)定的應(yīng)用指導(dǎo)原則》中。

采用Aqualab型水分活度儀測(cè)定市售乳膏劑的水分活度，以0.25，0.50，0.76，0.92水分活度標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)儀器進(jìn)行多點(diǎn)校準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，AquaLab循環(huán)讀數(shù)，直到水分活度3次連續(xù)讀數(shù)間的差值小于0.0005時(shí)，儀器達(dá)到平衡，并準(zhǔn)確讀數(shù)。每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)定3次，取平均值。

水分活度在乳膏劑中的應(yīng)用

乳膏劑的水分活度與潛在微生物的生長(zhǎng)、繁殖密切相關(guān)，了解其中的水分活度具有以下意義：1）可評(píng)估該劑型的潛在污染菌和不可接受微生物，建立該劑型微生物檢測(cè)指標(biāo)，降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)；2）通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估減少乳膏劑微生物檢查頻次，提供合理的微生物控制策略；3）優(yōu)化乳膏劑**，降低水分活度，提高藥品對(duì)潛在微生物的自身防腐能力；4）對(duì)乳膏劑包裝的密閉系統(tǒng)提出更高的要求，阻止水分進(jìn)入包裝體系。

建立微生物檢測(cè)指標(biāo)，合理控制微生物污染

微生物的生長(zhǎng)與水分活度密切相關(guān)，不同類(lèi)型的微生物均有*低水分活度要求，當(dāng)藥品的水分活度低于此臨界值時(shí)，該類(lèi)型的微生物將無(wú)法生長(zhǎng)。革蘭陰性菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、沙門(mén)菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌的*低水分活度分別為0.97，0.95，0.95，0.95；革蘭陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌的*低水分活度為0.86；芽孢桿菌屬蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌的*低水分活度分別為0.95和0.80；**白色***和黑曲霉的*低水分活度分別為0.87和0.77；*耐高滲酵母菌和耐旱**的水分活度低于0.60時(shí)無(wú)法增殖。

目前共檢測(cè)過(guò)市售的108批次乳膏劑，其中聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，其余乳膏劑的平均水分活度在0.8353～0.9987之間。適合多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、部分芽孢桿菌屬、霉菌、酵母菌的生長(zhǎng)，主要潛在污染菌為革蘭陰性菌。

對(duì)于這個(gè)水分活度下的樣品，后續(xù)應(yīng)檢測(cè)需氧菌總數(shù)、霉菌及酵母菌總數(shù)；而乳膏劑為外用制劑，故還需檢測(cè)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌條件致病菌。從水分活度指標(biāo)上看，聚維酮碘乳膏不適合任何微生物生長(zhǎng)繁殖，但不表示不存在微生物。故水分活度是非無(wú)菌制劑微生物控制體系的有力補(bǔ)充，但不能完全代替微生物限度檢查。

提供合理微生物控制策略的有力工具

對(duì)于水分活度較低的乳膏劑，由于其不支持孢子萌發(fā)或微生物生長(zhǎng)，可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)減少微生物限度檢查的頻次，實(shí)施跳批次檢查，甚至可取消微生物常規(guī)檢查。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括乳膏劑開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、過(guò)程驗(yàn)證、常規(guī)檢查（至少20批次）的微生物歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以及證明原材料、制藥用水、生產(chǎn)過(guò)程、制劑、包裝體系的微生物控制策略是否具有有效性。

如聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，該生產(chǎn)企業(yè)可對(duì)此產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)施跳批次檢查，建立符合產(chǎn)品特征的日常微生物控制策略，節(jié)約成本，提高效率。

優(yōu)化**，提高乳膏劑自身防腐能力

降低乳膏劑水分活度可有效阻止微生物的生長(zhǎng)與繁殖。對(duì)于已上市乳膏劑水分活度為0.8353～0.9987或處于研發(fā)階段的乳膏劑，可對(duì)其水分活度進(jìn)行評(píng)估，并優(yōu)化**，以提高藥品的自身防腐能力。如通過(guò)微調(diào)氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的**量，將藥品中的自由水轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合水，降低乳膏劑的水分活度，從而阻礙乳膏劑中潛在微生物的生長(zhǎng)。

建立非無(wú)菌制劑中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則

美國(guó)藥典通則-微生物學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)提議修訂美國(guó)藥典USP<1112> “水分活度測(cè)定在非無(wú)菌制劑中的應(yīng)用”。METER Group, Inc.公司的應(yīng)用科學(xué)家應(yīng)邀對(duì)該提案進(jìn)行修改和討論。

目前，2020年版《中國(guó)藥典》借鑒了國(guó)外藥典的理念，并結(jié)合國(guó)情對(duì)乳膏劑微生物限度檢查等內(nèi)容作了較大修訂，但仍未建立水分活度測(cè)定方法，也未收載水分活度在非無(wú)菌制劑中應(yīng)用的相關(guān)指導(dǎo)原則。按照行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，制定水分活度在非無(wú)菌制劑中應(yīng)用指導(dǎo)原則，完善制藥行業(yè)微生物污染的過(guò)程控制和源頭控制已勢(shì)在必行。

在水分活度儀上，美國(guó)METER Group, Inc.公司占據(jù)***地位。和市面上同類(lèi)儀器不同的是，美國(guó)METER Group, Inc.公司生產(chǎn)的AquaLab水分活度儀采用鏡面冷凝露點(diǎn)法測(cè)量藥品的水分活度，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1. 鏡面冷凝露點(diǎn)法是各國(guó)藥典方法的測(cè)量方法，包括USP<1112>, USP<922>等，可以溯源到國(guó)家和標(biāo)準(zhǔn)的方法。

2. 測(cè)量準(zhǔn)確性高，可達(dá)±0.003 aw，重復(fù)性可達(dá)±0.001 aw。

3. 測(cè)量時(shí)間短，小于5分鐘

4. 無(wú)需校準(zhǔn)，長(zhǎng)期穩(wěn)定